Seminar

Thyroid cancer

甲状腺癌

Maria E Cabanillas · David G McFadden · Cosimo Durante

Lancet, 388, 2783-2795 (2016) · Published Online: May 27, 2016 · doi:10.1016/S0140-6736(16)30172-6

📌 核心要点

甲状腺癌是美国女性第五大常见癌症，2015年估计有超过62,000例新发病例（男女合计）。
分化型甲状腺癌是最常见的亚型，占所有甲状腺癌的95%以上，标准治疗（手术联合放射性碘或观察）对大多数患者有效。
髓样和未分化型甲状腺癌较为罕见但更具侵袭性，应由有经验的医生管理。
靶向治疗已批准用于分化型和髓样甲状腺癌，可延长无进展生存期，但这些药物不能治愈疾病。
需要平衡治疗策略：避免对低风险患者过度治疗，同时识别需要更积极治疗的晚期或高风险患者。

甲状腺癌流行病学与临床挑战

甲状腺癌的发病率在全球范围内持续上升，这主要是由于诊断影像学的广泛使用。甲状腺癌是美国女性第五大常见癌症，2015年估计有超过62,000例新发病例。

图：甲状腺癌临床概览——展示甲状腺解剖位置、常见肿瘤类型分布及诊疗流程框架

发病率持续上升：尽管发病率稳步上升，但过去五十年来甲状腺癌的死亡率变化甚微。这给医生带来了挑战：如何在低风险患者和高风险患者之间找到平衡的治疗方案。

甲状腺癌表现出广泛的临床行为范围——从大多数情况下死亡率低的惰性肿瘤，到非常侵袭性的恶性肿瘤（例如未分化型甲状腺癌）。因此，在治疗开始前进行适当的诊断评估对于适当调整治疗方案至关重要。

甲状腺癌的病理分类

分化型甲状腺癌（DTC）

乳头状甲状腺癌：最常见的亚型，预后最好；常转移至颈部淋巴结和肺
滤泡性甲状腺癌：高侵袭性，倾向于血行转移至肺和骨
Hürthle细胞癌：较少见，行为类似滤泡性癌
低分化型甲状腺癌：比DTC更具侵袭性

其他类型

髓样甲状腺癌（MTC）：占所有甲状腺癌的1-2%，起源于滤泡旁神经内分泌细胞
未分化型甲状腺癌（ATC）：罕见（<1%），但极其侵袭性，预后极差
甲状腺淋巴瘤：极少见

甲状腺结节与癌症的风险评估

在临床实践中，甲状腺结节的识别频率不断增加，这主要归功于诊断影像学的日益普及。超过90%的结节是小型、不可触及的良性病变，永远不会成为有临床意义的肿瘤。然而，一些患者有不 palpable 或可触及的恶性病变。

甲状腺癌的遗传学基础

图1：甲状腺癌的关键分子信号通路。左侧框显示丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，该通路在大多数甲状腺癌中通过突变被激活；右侧框显示晚期甲状腺癌中改变的通路。

分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌的遗传改变

非髓样甲状腺癌的DNA测序研究揭示了大多数甲状腺癌的遗传基础。大多数甲状腺癌携带沿着丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）细胞信号通路的突变。

基因/通路	相关癌症类型	临床意义
BRAF^V600E	乳头状甲状腺癌（50-70%）	与侵袭性表型相关，但对靶向治疗有预测价值
RAS 突变	滤泡性甲状腺癌、滤泡变异乳头状癌	影响肿瘤行为和预后评估
PAX8-PPARγ 重排	约30%的滤泡性甲状腺癌	诊断标志物，可能影响治疗决策
RET 重排	约7%的乳头状甲状腺癌	NTRK、ALK等融合基因有靶向治疗前景
TERT 启动子突变	侵袭性乳头状癌亚群	与不良预后相关，提示需要更积极治疗
PI3K/AKT/mTOR 通路	晚期甲状腺癌进展	靶向治疗的研究方向

髓样甲状腺癌的遗传学

RET原癌基因的突变被认为是大多数髓样甲状腺癌的原因。RET突变可以散发性发生（体细胞事件），也可以作为常染色体显性遗传的种系事件发生。

遗传咨询的重要性：由于1-7%的散发性髓样甲状腺癌患者携带种系RET突变，建议所有呈现髓样甲状腺癌的患者进行遗传性RET种系突变评估，无论其家族史或年龄如何。

甲状腺结节的评估与治疗决策

图2：基于超声模式和Bethesda系统细胞学诊断类别的甲状腺结节管理

需要细针穿刺活检的超声特征

大小在识别是否需要甲状腺结节的 FNA 活检中起关键作用，但其他超声发现也可以提供关于结节恶性可能性的宝贵线索。根据 2015 年美国甲状腺协会（ATA）指南，超声定义的甲状腺结节风险类别具有具体的 FNA 推荐：

高危超声特征（建议 FNA）

实性低回声结节
不规则边缘（浸润性或微分叶状）
微钙化
高宽比>1（垂直位生长）
甲状腺外延伸证据
颈部淋巴结肿大

FNA 阈值（ATA 2015）

极高怀疑（实性低回声 + 微钙化等）：>1 cm
高怀疑（实性低回声结节）：>1 cm
中等怀疑（混合囊性/实性、高回声）：>1.5 cm
低怀疑（高回声、纯囊性）：>2 cm

如果结节没有这些高危特征，只要结节保持小型，可以推迟 FNA 细胞学检查。这些考虑主要适用于乳头状甲状腺癌。滤泡性甲状腺癌和滤泡变异乳头状甲状腺癌更常为圆形、等回声，边缘规则。在这些情况下，较大的大小和彩色或功率多普勒成像中的增加内部血管性是恶性的预测因素。

还必须考虑甲状腺癌的伴随临床风险因素，包括：肿块坚实、颈部疼痛、咳嗽、声音变化、童年颈部放射史或家族性甲状腺癌。在这些情况下，无论超声外观如何，都可以考虑 FNA。

FNA 细胞学的诊断类别

Bethesda 甲状腺细胞病理学报告系统（The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, TBSRTC）包括六个诊断类别，每个类别对应特定的恶性风险和推荐管理策略：

Bethesda 类别	诊断	恶性风险	推荐管理
I	不满意/非诊断性	1-4%	重复 FNA 活检
II	良性	<3%	定期超声监测
III	意义不明确的非典型病变（AUS/FLUS）	5-15%	重复 FNA 或分子检测或手术
IV	滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤（FN/SFN）	15-30%	分子检测或诊断性叶切除
V	可疑恶性	60-75%	手术治疗（叶切或全切）
VI	恶性	97-99%	手术治疗

细胞学诊断的恶性肿瘤具有高度特异性和阳性预测值，而良性结节的细胞学诊断具有高阴性预测值和低假阴性率。然而，甲状腺结节 FNA 细胞学在类别 III 和 IV 中受到困扰，在这些类别中癌症的诊断或排除不明确。

基因突变谱分析

阳性检测结果对甲状腺癌有高预测价值，是良好的"规则入"测试。

167基因表达分类器

提供强大的阴性预测值，但可疑结果仅预测50%的病例为癌症，是良好的"规则出"测试。

分化型甲状腺癌的治疗

图3：DTC初治患者的推荐治疗策略

手术治疗方式选择

手术类型	适应症	优势
甲状腺叶切除术	单发肿瘤≤4cm，无甲状腺外延伸或淋巴结转移证据	并发症率约为全切的一半；许多患者可避免终身甲状腺激素替代治疗
甲状腺叶切除+峡部切除	肿瘤1-4cm，无高危特征	保留一侧甲状腺功能
全甲状腺切除术	肿瘤≥4cm、有淋巴结转移、远处转移或高风险特征	便于术后放射性碘治疗和Tg监测
全切+颈淋巴结清扫	临床N1或N2期，或有甲状腺外延伸	局部控制更彻底

术后管理：放射性碘和TSH抑制治疗

手术后不久，根据手术和病理发现调整风险估计，并决定是否需要进行放射性碘消融或TSH抑制治疗。

放射性碘治疗的适应症

不建议：肿瘤≤1cm（T1a），单发或多发性
不常规推荐：肿瘤>1cm至<4cm（T1b-T2），滤泡性癌伴少量血管侵犯（<4处）
考虑使用：肿瘤≥4cm（T3）、镜下甲状腺外延伸、中央区淋巴结转移（N1a）、侧颈淋巴结转移（N1b）
推荐：滤泡性癌伴广泛血管侵犯（>4处）、 gross extrathyroid extension (T4)、远处转移（M1）

TSH抑制治疗

循环TSH刺激正常甲状腺细胞和大多数甲状腺癌细胞增殖。因此，术后传统上使用TSH抑制剂量的甲状腺激素治疗。这种方法显著降低了分化型甲状腺癌患者的复发率和癌症相关死亡率。

平衡风险与获益：TSH抑制导致的亚临床甲亢可能对骨骼（导致绝经后女性骨质疏松）和心脏（导致冠心病患者心绞痛和老年人房颤）产生负面影响。必须权衡并发症可能性与肿瘤细胞增殖风险增加的可能性。

复发风险分层

ATA在2009年提出了新的复发风险评估系统，将患者分为低、中、高风险组。该系统是术后持续或复发的可靠预测因子。

风险等级	复发率	临床特征
低危（≤5%）	低风险	甲状腺内肿瘤、临床N0或≤5个淋巴结微转移（<0.2cm）、BRAF V600E突变微小癌
中危（5-20%）	中等风险	最小甲状腺外延伸、侵袭性组织学、血管侵犯、临床N1或>5个淋巴结转移（<3cm）
高危（>20%）	高风险	gross extrathyroid extension、远处转移、淋巴结转移≥3cm

图4：DTC放射性碘难治性的定义

髓样甲状腺癌的治疗

手术是髓样甲状腺癌的唯一治愈性治疗方法；然而，临床明显的淋巴结转移患者中，很少有能达到肿瘤标志物不可检测的水平。

术前评估

全面的颈部超声检查
肿瘤标志物：降钙素和癌胚抗原（CEA）
确定遗传性 vs 散发性疾病
排除嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进

手术治疗

首选：全甲状腺切除术+双侧中央区淋巴结清扫
侧颈清扫仅当超声怀疑且FNA证实时推荐
降钙素>146 pmol/L时需进一步远处转移评估

术后长期管理

髓样甲状腺癌的长期管理主要包括观察。患者需要甲状腺激素替代，但不需要像高风险分化型甲状腺癌那样的TSH抑制。

肿瘤标志物监测：降钙素和CEA倍增时间是有用的预后指标，因为它们可预测结果和侵袭性肿瘤行为。倍增时间<6个月的患者总生存期较短。

未分化型甲状腺癌的治疗

未分化型甲状腺癌是一种侵袭性的甲状腺癌形式，由于疾病的罕见性以及未分化型甲状腺癌细胞失去甲状腺和上皮细胞标志物表达，它既是诊断挑战也是治疗挑战。

⚠️ 预后极差

未分化型甲状腺癌通常表现为快速生长的颈部肿块，常伴有声音嘶哑、吞咽困难和呼吸困难。中位生存期仅数月。

治疗策略

多学科评估：由经验丰富的头颈外科医生评估原发肿瘤是否可切除
局部治疗：手术联合术后外照射放疗（最好联合增敏药物如紫杉醇+铂类或蒽环类药物）
不可切除肿瘤：姑息性放化疗
远处转移（IVC期）：平衡局部控制和远处转移治疗的目标
靶向治疗：BRAF抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）在BRAF^V600E突变患者中显示出前景

图4a：RAI难治性定义——无放射性碘摄取的病变

图4b：RAI难治性定义——≥1个无摄取的病变

图4c：RAI难治性定义——有摄取病变的进展

图5：局部区域或远处转移的DTC和MTC患者的治疗方案

系统治疗的进展

近年来，FDA和EMA批准了两种激酶抑制剂用于DTC：索拉非尼（sorafenib）和仑伐替尼（lenvatinib）。这些药物是多激酶抑制剂，具有抗血管生成特性。

药物	靶点	PFS（月）	关键试验
Sorafenib	VEGFR1/2/3, RET, BRAF, PDGFR	10.8 vs 5.8 (HR 0.59)	DECISION试验
Lenvatinib	VEGFR1/2/3, RET, PDGFR, FGFR1-4	18.3 vs 3.6 (HR 0.21)	SELECT试验
Vandetanib	VEGFR2, RET, EGFR	30.5 vs 19.3 (HR 0.46)	ZETA试验（MTC）
Cabozantinib	VEGFR2, RET, MET	11.2 vs 4.0 (HR 0.28)	EXAM试验（MTC）

重要提示：这些药物不能治愈患者，患者最终会发展出耐药性。因此，它们仅保留用于进展性疾病或威胁 vital structures 的疾病患者。

总结与未来方向

过去十年中，早期和晚期甲状腺癌的管理以及甲状腺结节的处理方法发生了显著变化。

诊断进展

分子分析开始影响疾病管理
尚无测试能可靠区分良恶性结节
基因突变谱和表达分类器辅助Bethesda III/IV类决策

治疗进展

动态风险分层指导个体化治疗
更多患者可选择保守治疗（叶切除而非全切）
放射性碘使用减少，TSH抑制治疗放宽
4种抗血管生成药物在4年内获批用于晚期甲状腺癌

未来研究方向

前瞻性临床试验：DTC原发性管理的前瞻性随机对照试验尚未进行，部分原因是大多数患者整体死亡率低、生存期长
再分化策略：利用BRAF或MEK抑制剂使RAI难治性肿瘤重新获得放射性碘摄取
NTRK和ALK抑制剂：随着更多突变被识别为药物靶点，更多临床试验正在规划中
MTC新疗法：需要开发对vandetanib或cabozantinib失败或进展的MTC患者的新方法
免疫治疗：在DTC和MTC中的作用正在研究中

图3：DTC初治患者的推荐治疗策略

甲状腺癌类型的分子特征已经开始影响诊断和治疗。我们预计这些测试的持续改进将减少对惰性甲状腺癌的过度治疗，并改善临床侵袭性癌症患者的结果。

🗣️ 通俗解读

下面用大白话把这篇论文到底在说什么、核心逻辑是什么，跟你捋一遍。

这篇文章到底在说啥？

这篇是甲状腺癌的全景图——从流行病学（多少人得、怎么死的）、诊断方法（分子检测怎么发现）、到治疗进展（靶向药、免疫治疗）都讲了一遍。

核心逻辑捋一遍

甲状腺癌很常见 → 大部分预后好但少数致命 → 分子检测能区分哪些是好人和坏人 → 靶向药和免疫治疗在进步 → 未来治疗会更精准

打个比方

甲状腺癌就像天气——大部分时候是小晴天（预后好），偶尔有大暴雨（致命亚型）。分子检测就是天气预报，告诉你哪次是晴天、哪次要带伞。

实验方法说白了就是

综述类文章——整合了流行病学数据、分子诊断技术（基因测序）、临床试验结果，系统梳理甲状腺癌的现状和进展。

💡 💡 甲状腺癌大部分预后好，少数致命；分子检测和靶向治疗让诊疗更精准。

精选参考文献

阅读原文 PDF →

Cabanillas ME, McFadden DG & Durante C. Thyroid cancer. Lancet, 388, 2783–2795 (2016). doi:10.1016/S0140-6736(16)30172-6
Haugen BRM et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid, 26, 1–133 (2016).
Brose MS et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial (DECISION). Lancet, 384, 319–328 (2014).
Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer (SELECT). N Engl J Med, 372, 621–630 (2015).
Wells SA Jr et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer (ZETA). J Clin Oncol, 30, 134–141 (2012).
Elisei R et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer (EXAM). J Clin Oncol, 31, 3639–3646 (2013).
Davies L & Welch HG. Current thyroid cancer trends in the United States. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 140, 317–322 (2014).
Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell, 159, 676–690 (2014).
Nikiforov YE & Nikiforova MN. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol, 7, 569–580 (2011).
Raman P & Koenig RJ. Pax-8-PPAR-gamma fusion protein in thyroid carcinoma. Nat Rev Endocrinol, 10, 616–623 (2014).
Kelly LM et al. Identification of the transforming STRN-ALK fusion as a potential therapeutic target in aggressive thyroid cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 111, 4233–4238 (2014).
Xing M et al. Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer. J Clin Oncol, 33, 42–50 (2015).
Landa I et al. Frequent somatic TERT promoter mutations in thyroid cancer: higher prevalence in advanced forms. J Clin Endocrinol Metab, 98, E1562–E1566 (2013).
Ito Y et al. An observational trial for papillary thyroid microcarcinoma in Japanese patients (active surveillance). World J Surg, 34, 28–35 (2010).
Sugitani I et al. Three distinctly different kinds of papillary thyroid microcarcinoma: treatment strategies and outcomes. World J Surg, 34, 1222–1231 (2010).
Smallridge RC et al. American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer. Thyroid, 22, 1104–1139 (2012).
Hyman DM et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med, 373, 726–736 (2015).
Rothenberg SM et al. Re-differentiation of radioiodine-refractory BRAF V600E-mutant thyroid carcinoma with dabrafenib: a pilot study. Proc Am Soc Clin Oncol, 31(suppl), 6025 (2013).
Ho AL et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med, 368, 623–632 (2013).
Durante C et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid cancer: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab, 91, 2892–2899 (2006).

本文档由 AI 基于同行评审文献自动生成，仅供研究和教育用途。如需引用请以原始出版物为准。

本文内容由AI基于原始PDF文献提取和整理生成，仅供参考学习。临床决策请结合专业医学建议和完整文献。