Thyroid cancer

概览：发病率上升时代的平衡术

这篇 Lancet Seminar 由 MD Anderson 的 Cabanillas、UT Southwestern 的 McFadden 与罗马 Sapienza 大学的 Durante 联合撰写，系统综述了甲状腺结节与甲状腺癌的临床表现、诊断流程、标准治疗与前沿进展。检索覆盖 2005 年至 2015 年 PubMed 文献，并重点聚焦 2010 年之后的研究。

甲状腺癌发病率持续上升，但过去五十年死亡率变化极小，说明新增病例大量来自高分辨率影像偶然发现的微小、惰性病灶。作者由此提出贯穿全文的临床命题：一方面不能让低风险患者与良性结节患者接受过度治疗，另一方面必须及时识别需要积极干预的进展期与高危患者。甲状腺癌的临床行为谱极宽，从多数病例中几乎不致死的惰性肿瘤，到进展极快的未分化癌（ATC），因此治疗开始前完成规范的诊断评估、据此量体裁衣地选择方案，是整个管理框架的基石。

临床呈现：从偶然发现的结节到快速增大的肿块

甲状腺结节。随着影像技术的普及，结节检出频率大幅增加。研究显示超过 90% 的结节是小的、不可触及、终生不会造成临床意义的良性病变，但仍有一部分不可触及或可触及的病灶是恶性的。鉴别低危与高危患者需要完整的病史与体格检查、实验室检查、颈部超声，以及对合适患者实施细针穿刺（FNA）。一个容易被忽视的要点：引起甲亢的高功能自主结节应在穿刺前识别，核素扫描只适用于 TSH 被抑制的患者，以避免误判与并发问题。

滤泡细胞来源癌。DTC 起源于甲状腺滤泡上皮细胞，其中 PTC 最常见、总体预后最好，转移以颈部淋巴结为主，其次为肺；FTC、Hürthle 细胞癌与低分化癌（PDTC）属高危类型，倾向经血行转移至肺和骨。DTC 的分期依赖年龄，现行系统以 45 岁为界，年长患者预后明显更差。

ATC。ATC 虽罕见（不足 1%），却以快速增长的颈部肿块起病，常伴声嘶、吞咽困难与呼吸困难，查体多为甲状腺区大的硬块伴或不伴颈部淋巴结肿大，应立即快速评估与活检。远处转移以肺最常见，其次为骨与脑。ATC 常由 DTC 转化而来、可与 DTC 并存，也可原发发生；长期 DTC 病史患者出现上述症状时应警惕间变转化。由于肿瘤生长迅速、预后差，作者建议转诊至有 ATC 诊治经验的中心，因为临床试验中的新药可能提供最好的生存机会。

MTC。MTC 起源于甲状腺滤泡旁神经内分泌 C 细胞，多在 40-60 岁以单个甲状腺结节起病，颈部淋巴结转移常见：可触及 MTC 的患者中 70% 在手术时已有颈部淋巴结转移证据。少数患者以结节伴皮肤潮红、腹泻起病，往往提示广泛转移。约四分之一的 MTC 发生在遗传性多发性内分泌腺瘤病（MEN）综合征患者中。

遗传学基础：MAPK 启动、多通路叠加进展

DNA 测序研究已经揭示大多数甲状腺癌的遗传学基础。核心发现是：绝大多数甲状腺癌携带 MAPK 信号通路上的突变。该通路把生长信号从细胞膜传至细胞核，是细胞增殖调控的中枢。

图 1：甲状腺癌信号通路。左框为 MAPK 级联（RET/RAS 至 RAF、MEK、ERK），在多数甲状腺癌中被突变激活，被认为是启动事件，导致基因表达改变、去分化、增殖与血管生成；右框为进展期甲状腺癌中改变的通路，包括 PI3K-AKT-mTOR、p53 抑癌通路与 TERT 启动子突变，被认为促进肿瘤进展。蓝色方框代表已有 FDA 批准靶向药物的作用因子。

非髓样甲状腺癌：启动突变与融合基因

最常见的突变是 BRAF T1799A（产生 BRAF V600E 突变激酶），它特异见于 PTC 以及源于 PTC 的 ATC。RAS 家族突变则最常见于 FTC 与滤泡亚型 PTC。染色体重排产生新的融合癌基因：PAX8-PPARγ 易位见于约 30% 的 FTC；累及 RET 癌基因的 RET-PTC 家族易位见于约 7% 的 PTC；较少见的融合伙伴还包括 BRAF、NTRK 基因家族、ALK 与 THADA。虽然频率低，这些融合可直接影响治疗：ALK 重排可能与临床侵袭性相关，而 ALK 与 NTRK 小分子抑制剂在其他瘤种已显示临床活性，检出这些重排对患者有直接的治疗意义。

关于 BRAF 的临床含义仍有争论：部分研究提示 BRAF 突变的 PTC 更具侵袭性，但 50-70% 的 PTC 携带 BRAF 突变而其中大多数保持惰性，说明必然存在其他决定临床行为的关键因素。TERT 启动子突变则被在与更具侵袭性的 PTC 亚群相关的位置反复证实。

进展期肿瘤：叠加突变

PDTC 与 ATC 的测序提示，在启动突变（如 BRAF V600E）之外，获得性叠加突变驱动肿瘤进展，最常见的是累及 PI3K 通路或 p53 抑癌通路的改变。这一两步模型（MAPK 启动、PI3K-AKT 与 p53/TERT 推动进展）构成了图 1 右半部分的逻辑，也是再分化治疗与联合靶向策略的理论基础。

MTC：RET 主导与遗传筛查

RET 原癌基因突变被认为是大多数 MTC 的病因，少数由散发性 RAS 突变引起。RET 突变可为体细胞散发事件，也可为常染色体显性遗传的胚系事件：胚系 RET 突变使患者早发 MTC，构成 MEN2A 与 MEN2B 综合征的组分，因此年轻起病者更可能为遗传性。特定 RET 突变与发病年龄、临床侵袭性存在强基因型-表型关联，预防性甲状腺切除常有必要，具体建议取决于年龄与突变类型。由于 1-7% 看似散发的 MTC 患者实为胚系 RET 突变携带者，作者强调：所有 MTC 患者，无论家族史与年龄，都应接受胚系 RET 遗传评估。

结节评估：超声分层、Bethesda 细胞学与分子诊断

何时穿刺。大小是决定 FNA 的关键因素，但超声形态特征提供重要线索：低回声、实性、边缘不规则、微钙化、纵横比大于 1、甲状腺外侵犯或颈部淋巴结异常。若均不具备，只要结节较小即可暂缓细胞学。上述规则主要针对 PTC；FTC 与滤泡亚型 PTC 更常表现为圆形、等回声、边缘规则，此时更大的体积与多普勒显示结节内血流增多同样提示恶性。2015 年 ATA 指南纳入了基于超声的风险类别，并给出各自的 FNA 阈值，总体建议只对大于 1 cm 的结节活检。若存在临床危险因素（硬块、颈痛、咳嗽、声音改变、儿童期颈部放射史、甲状腺癌家族史），无论超声形态如何都可考虑穿刺。

图 2：基于超声模式与 Bethesda 系统的甲状腺结节管理。上半部分按超声形态将结节分为非常低度可疑（恶性风险低于 3%）、低度可疑（5-10%）、中度可疑（10-20%）与高度可疑（高于 70-90%）四级；下半部分为 FNA 细胞学 Bethesda 六个诊断类别（DC 1-6）对应的恶性风险与处理：良性随访、非诊断性重复穿刺、不确定类别随访或手术、可疑与恶性类别手术。

Bethesda 六分类。DC 2 良性结节可安全地定期超声随访；DC 6 恶性与 DC 5 可疑恶性通常需手术；DC 1 非诊断性结果应重复穿刺；DC 3（非典型意义不明确病变）与 DC 4（滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤）为不确定类别，可依据临床危险因素、超声模式与患者意愿选择手术或密切监测。

分子诊断：rule-in 与 rule-out 之争

细胞学的恶性诊断特异性高、良性诊断阴性预测值高，但 DC 3 与 DC 4 恰是其失灵之处。目前有两条分子路径：基因突变 panel 与 167 基因表达 classifier。突变 panel 阳性对甲状腺癌预测价值高，被视为好的 rule-in 工具；167 基因 classifier 阴性预测值强，但可疑结果仅约 50% 预示癌，被视为好的 rule-out 工具。早期七基因 panel 阴性预测值差，而扩展版 panel 似有改善。初步研究显示 167 基因 classifier 能减少良性结节的无效手术，但近期报告提示其效费比存在明显的机构间差异。扩展突变 panel 可能克服表达 classifier 的部分弱点，但仍需多中心验证。作者判断：分子诊断时代已经开始，但这些检测能否真正改善患者结局仍有待确立。

DTC 标准治疗：更保守的手术、选择性的 RAI 与动态风险分层

术前评估与手术。颈部超声在术前评估中扮演核心角色：多达三分之一的 DTC 患者术前超声发现淋巴结病灶，其中三分之二因此修改手术方案。手术选择取决于可识别病灶的范围（治疗性手术）与存在隐匿病灶的概率（预防性手术）。2015 年 ATA 指南的推荐比过去更保守：小于 4 cm 的单灶肿瘤、无甲状腺外侵犯与淋巴结转移证据时，叶切术即是选项。多个大型数据库研究显示单侧与双侧切除长期生存相似，隐匿淋巴结转移也不影响总生存；保留一叶使许多患者免于终生甲状腺激素替代，叶切术并发症率约为全切的一半。对严格筛选的、无颈部淋巴结转移证据的甲状腺微小乳头状癌（不超过 1 cm），日本研究提供了主动监测安全有效的有力证据，仅在明显增大时手术。不过这些证据多来自病例对照与登记数据库研究，检验叶切术安全性与有效性的随机对照试验仍属必需。

图 3：DTC 患者的初始治疗。按术前发现选择叶切术（不超过 1 cm）、叶切或全切（1-4 cm）、全切（不小于 4 cm）或全切加淋巴结清扫（临床 N1、明显甲状腺外侵犯或远处转移）；术后按病理结果决定 RAI 辅助治疗强度：不需要（T1a）、非常规（T1b-T2 且 FTC 血管侵犯轻微）、考虑（T3、N1a/N1b）与明确需要（广泛血管侵犯、T4、M1）。

术后 RAI：从常规到选择性。全切后给予 RAI 的传统理由（清除残余正常甲状腺组织以便 Tg 与碘扫描监测）正受到挑战：诊断性全身碘扫描的使用已大幅减少，颈部超声联合血清甲状腺球蛋白（Tg）测定是检出持续病灶最敏感的方法，且在成本、辐射与副作用上占优。作为辅助治疗消灭隐匿微病灶的做法同样被质疑，考虑到 RAI 的短期不良反应与潜在第二原发癌风险，现行指南建议按个体风险选择性使用，并采用确保疗效所需的最低活度。对远处转移，RAI 兼具诊断与治疗价值，但相当多患者对 RAI 难治，该策略对其既不能检出也不能治疗。

TSH 抑制。TSH 刺激正常甲状腺细胞与多数甲状腺癌细胞增殖，术后 TSH 抑制可显著降低复发与癌相关死亡。高危患者将 TSH 压至 0.1 mU/L 以下可改善结局，但中度抑制（低于正常至正常范围）同样有效。代价是亚临床甲亢对骨骼（绝经后女性骨质疏松）与心脏（冠心病患者心绞痛、老年患者房颤）的负面影响，必须结合持续的个体复发风险评估来权衡。

动态风险分层：随访中的再分类

TNM 分期旨在预测死亡，对估计术后持续或复发概率则力有不逮。ATA 2009 年提出复发风险高、中、低三级系统，2015 年修订版纳入更多临床病理特征。更关键的是术后 6-12 个月的强制检查点：依据治疗反应将患者分为极佳反应（复发 1-4%）、不确定反应（15-20%）、生化不完整反应（20%）与结构不完整反应（50-85%）四类，此后风险估计持续更新。借助这种动态方法，相当比例患者（包括初始高危者）可被下调风险、进入更宽松的随访方案；监测期内发现的复发通常以观察或分区清扫处理。由于 77% 的复发在术后头五年被发现，头五年的随访规划尤为重要。

晚期甲状腺癌的系统治疗：RAI 难治的定义与四个激酶抑制剂

过去几年，四种激酶抑制剂获准用于 DTC 与 MTC，是晚期甲状腺癌治疗的重大进步。但必须清醒：这些药物不能治愈，患者终将产生耐药；而且许多转移性或复发患者疾病惰性。因此系统治疗保留给进展性疾病、威胁重要结构或产生明显症状的患者。DTC 患者启动系统治疗前必须确认 RAI 难治状态。

图 4：RAI 难治性 DTC 的定义。标准定义包括三种情形：任何病灶均无 RAI 摄取；至少一个病灶无 RAI 摄取；有 RAI 摄取的病灶仍进展。多数定义还包括累计 RAI 剂量超过 600 mCi 的患者，因为追加治疗已显示不出获益。

图 5：DTC 与 MTC 局部区域或远处转移的治疗路径。局部区域或低瘤负荷远处转移先考虑手术；随后观察进展；可行时采用局部治疗（外照射、骨或肝转移的栓塞、转移灶切除）；仍进展才考虑系统治疗。启动系统治疗通常要求病灶至少 1.5 cm，DTC 患者还需具备 RAI 难治证据。

四个获批药物的 III 期证据

sorafenib 于 2013 年凭 DECISION 试验获批，lenvatinib 凭 SELECT 试验于 2015 年获 FDA 批准。两项试验均未显示总生存差异，但都允许进展后揭盲交叉；SELECT 亚组分析显示 65 岁以上患者总生存显著改善。MTC 方面，ZETA 与 EXAM 的主要设计差异在于盲法与交叉，以及 EXAM 仅纳入进展期患者；EXAM 最终分析中 RET M918T 突变亚组显示 cabozantinib 显著延长总生存（44.3 vs 18.9 月，HR 0.60），这是靶向治疗时代药物-基因匹配的重要信号。

不良反应。四个药物共有高血压、手足皮肤反应、腹泻、皮疹、乏力、体重下降与口腔炎；sorafenib 与 lenvatinib 还常引起 TSH 升高，这对本应维持 TSH 抑制的 DTC 患者尤其值得警惕。cabozantinib 有罕见但严重的胃肠穿孔与瘘管形成；vandetanib 在 ZETA 中 8% 患者出现 QTc 延长，因此处方医师须完成风险评估与缓解策略项目。

特殊亚型管理：MTC 的根治窗口与 ATC 的争分夺秒

MTC：手术是唯一治愈手段

MTC 只有手术可能治愈，但诊断时已有临床淋巴结转移的患者很少能达到肿瘤标志物不可测。术前必须完成全面颈部超声与降钙素、CEA 测定；判定胚系或散发状态至关重要，因为 MEN2 患者可能合并嗜铬细胞瘤或原发性甲状旁腺功能亢进：RET 状态未知时应先生化排查，嗜铬细胞瘤患者须优先肾上腺切除再行甲状腺手术，甲旁亢患者手术应一并处理甲状旁腺。遗传咨询可确保只对有意义的家庭成员检测。术前降钙素高于 146 pmol/L 时应进一步排查远处转移（颈胸部 CT、肝脏三期增强 MRI、轴位骨骼 MRI）。无显著远处转移时，首选全甲状腺切除加双侧中央区清扫；侧颈清扫仅在超声可疑并经 FNA 证实时实施；ATA 建议侧颈病变者降钙素高于 58 pmol/L 加做对侧清扫，但该推荐仍有争议。

术后长期管理以观察为主：需要甲状腺激素替代但不需要 TSH 抑制；术后至少 3 个月复查降钙素与 CEA 判断有无持续病灶。外照射应慎用，因其纤维化会限制后续手术并损害生活质量。降钙素与 CEA 倍增时间是强有力的预后指标：倍增时间短于 6 个月者总生存更短。

ATC：诊断陷阱与多模式治疗

ATC 的诊断与治疗都极具挑战：肿瘤细胞丢失甲状腺与上皮标志物表达，且可呈鳞样、梭形等多样形态，容易混淆器官来源、延误诊断。确诊后应快速分期，用纤维喉镜评估气道，并迅速制定实施治疗计划。局部治疗是多模式的：由经验丰富的头颈外科医生评估原发灶可切除性，切除后尽早外照射，最好联合紫杉类加减铂或蒽环类的同步放化疗；不可切除但无远处转移者通常接受姑息同步放化疗。最棘手的是 IV C 期患者，需在局部控制与远处转移治疗间权衡：气道受威胁时先行同步放化疗；气道安全或已气管切开稳定者，考虑细胞毒化疗，最好入组临床试验。

靶向治疗带来新希望：BRAF V600E 突变 ATC 可用 BRAF 抑制剂，dabrafenib 联合 MEK 抑制剂 trametinib 的试验正在入组；在研药物还包括 lenvatinib、第二代 mTOR 抑制剂、微管抑制剂、PPARγ 激动剂与免疫治疗。作者提醒：免疫治疗往往在用药数月后才诱导肿瘤退缩，对需要数周内起效的 ATC 患者可能不合拍。鉴于预后差，应与患者及家属坦诚沟通预后、讨论预嘱，体能状态差或不愿继续治疗者应转介临终关怀。

总结与未来方向

过去十年，甲状腺结节与甲状腺癌的管理格局已显著改变。分子分析开始影响不确定结节的处理，但尚无检测能可靠区分良恶性。DTC 的动态风险分层与对惰性肿瘤采取更保守治疗的共识，应当带来更少的全甲状腺切除、更少的 RAI 使用与更宽松的 TSH 抑制。针对初始 DTC 管理的前瞻性随机试验至今缺位，部分原因是死亡率低、生存期长导致制药界与研究者兴趣不足；但多数复发发生在初始治疗后三年内，这类研究完全可行，重点问题包括低中危患者的 RAI 清除与辅助治疗、最优初始术式，以及把分子标志物整合进试验设计。

四年内四个抗血管生成药物获批用于晚期甲状腺癌堪称非凡，最佳启动时机与获益人群界定仍在演进。vemurafenib 与 dabrafenib 在 BRAF 突变 PTC 中显示前景，NTRK 与 ALK 等可成药突变正催生更多试验。MTC 在 vandetanib 或 cabozantinib 失败后的新治疗仍待突破，免疫治疗研究尚未入组。ATC 治疗研发的最大瓶颈是疾病罕见，需要患者与倡导组织推动基于小样本试验的审批路径。总之，分子表征已经开始改变甲状腺癌的诊断与治疗，作者预期这些检测的持续改进将减少对惰性肿瘤的无效治疗，并改善侵袭性癌患者的结局。